6 Mayıs 2013 Pazartesi. - Ciddi akut fiziksel stres örneği olan kritik hastalıklara sıklıkla hastalığın ciddiyeti ile orantılı olan hiperkortizolemi eşlik eder. Bu gözlem her zaman stres kaynaklı hipotalamik-hipofiz-adrenal ekseninin aktivasyonuna ve kortikotropin artışına yanıt olarak kortizol üretimine bağlanmıştır.
Bununla birlikte, bu stres yanıtı, göreceli adrenal yetmezliği olan hastaların evrimini iyileştirmek için yeterli olmayabilir. Vermes ve diğ. Kritik hastalık sırasında sadece geçici kortikotropin seviyelerinin yükseldiğini bildirirken, kortizol seviyeleri yükselmişti. Kortizol ve kortikotropin düzeyleri arasındaki bu paradoksal ayrışma diğer stres koşullarında da gözlenmiştir.
Proenflamatuar sitokinler gibi kortizol üretiminin alternatif aktivatörlerine ek olarak, kortikotrofin supresyonu ile kortizol artışı için başka bir açıklama, kortizolün daha düşük bozulması olabilir.
Kortizol klirensinin ana yolları karaciğerdir (A-ring redüktazları aracılığıyla) ve böbrektir (11a-Hidroksisteroid dehidrojenaz tip 2 , kortizolü kortizona dönüştürür). Kortizolün bu bozunması, karaciğer ve yağ dokusunda 11a-Hidroksisteroid dehidrojenaz tip 1 (11a-HSD1) yoluyla kortizondan rejenerasyonu ile telafi edilir. Bu enzimlerin düzenlenmesi karmaşıktır.
Öte yandan, kritik hastalarda, yüksek seviyelerde dolaşan safra asitleri, kortizolü metabolize eden enzimlerin ekspresyonu ve aktivitesi üzerinde güçlü bir baskılayıcı güce sahip olabilir.
Yazarlar, kritik hastalık sırasında kortizol metabolizmasının azaldığını ve kortikotropinden olumsuz geri beslemeyi destekleyen sürekli hiperkortizolemiye katkıda bulunduğunu ileri sürmektedir.
Kortizolü metabolize eden en önemli enzimleri değerlendirmek için yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) 158 hastada 64 kontrol ile karşılaştırılan metabolizmalarının 5 yönü test edildi:
a) günlük kortikotropin ve kortizol seviyeleri;
b) döteryum etiketli steroid hormonlarının izleyici olarak infüzyonu sırasında plazma kortizol klerensi, metabolizması ve üretimi;
c) 100 mg hidrokortizonun plazma klerensi;
d) idrar kortizol metabolit seviyeleri ve,
e) karaciğer ve yağ dokusundaki haberci RNA (mRNA) ve protein seviyeleri.
Yoğun bakım ünitesine başvuran hastalarda dolaşımdaki kortizol düzeylerinin kontrol grubuna göre daha yüksek, kortikotropin düzeylerinin ise daha düşük olduğu bulunmuştur. Hastalarda, kortizol üretimi% 83 daha yüksekti, izleyicilerin infüzyonu sırasında ve ayrıca 100 mg hidrokortizon uygulandıktan sonra klerens>% 50 azaldı.
Tüm bu faktörler, kontrollere kıyasla plazma kortizol düzeylerinde 3.5 faktör artış gösterdi. Kortizol klerensinin değiştirilmesi, kortikotropin stimülasyonuna daha düşük bir kortizol yanıtı ile de korele idi. Kortizol metabolizmasındaki azalma, idrar kortizolü, kinetik izleyiciler ve karaciğer biyopsi örneklerinin değerlendirilmesi ile kanıtlandığı gibi, karaciğer ve böbrekte kortizolün azalmış inaktivasyonu ile ilişkiliydi.
Bu çalışmada, kritik hastalarda yüksek kortizol düzeyleri, kontrollere kıyasla kortizol üretiminde sadece% 83'lük bir artışla kısmen açıklanmıştır. Hasta grubunda kortikotropin düzeyleri paradoksal olarak düşük olduğundan, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksene bağlı mekanizmaların varlığından şüphelenilmektedir. Yazarlar, kortizol klerensindeki değişikliğin, İYE'lerin uygulanmasından önce 1950'lerde yapılan çalışmalarda gözlemlenmiş olan hiperkortizolemiye katkıda bulunduğunu doğrulamıştır.
Kortizol klerensindeki azalma, bastırılmış A-halkası redüktaz seviyeleri ve 11a-HSD2 ile açıklanabilir. Konjenital 11a-HSD2 eksikliği gibi kortizol metabolizmasının azaldığı diğer durumlarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenden olumsuz geri bildirim, kortizol sekresyonunun altında, daha düşük seviyelerde telafi edici düzenleme ile sonuçlanır. kortikotropin ve adrenokortikal atrofi. İYE'de tedavi edilen hastalarda yüksek kortizol düzeyleri ve üretimi, kortizol sekresyonunun kalıcı uyaranlarının varlığını yansıtır.
Düşük kortikotropin düzeylerinin varlığında, bir açıklama kortikotropin duyarlılığının artması olabilir. Bununla birlikte, yazarlar, kortizolün kortikotropin stimülasyonuna tepkisinin artmadığı göz önüne alındığında, kritik hastalık sırasında bunun imkansız göründüğünü düşünmektedir. Büyük olasılıkla, özellikle sitokin seviyeleri çok yüksek olduğu ve kortizol üretimi ile pozitif korelasyonlu olduğu için nöropeptitler, katekolaminler veya sitokinler gibi ilgili başka maddeler olduğunu söylüyorlar.
Sitokinlerin rolü, sadece belirgin iltihaplı hastaların kontrollerden daha yüksek bir kortizol üretim seviyesine sahip olduğu, ayrıca enflamatuar durumdan bağımsız olarak kortizol klerensinin bastırıldığı bulgusu ile doğrulanmıştır. Yazarlar, kortizol klerensi azalmış hastalarda, adrenokortikal atrofinin adrenokortikal hücrelerde kortikotrofin reseptörlerinin aktivasyonunda sürekli bir azalma ile ilişkili olup olmadığını araştırmanın gerekli olduğunu belirtmektedir.
Bununla birlikte, bu mekanizmanın, uzun süreli kritik hastalığı olan cerrahi hastalarda adrenal vasküler instabilitenin yüksek insidansını açıklayacağını belirtiyorlar, "bu, en azından kortikotropin stimülasyonuna yanıt veren hastaların üretime sahip olduğunu ve benzer bir bazal kortizol seviyesine rağmen diğer hastalara göre daha düşük kortizol klerensi. "
Her ayrı çalışma bunu göstermesine rağmen, bulguların çoklu yaklaşımlar kullanılarak doğrulanması sonuç çıkarmaya yardımcı olmaktadır. Kritik hastalarda idrar kortizol atılımı yüksekti, ancak artan kortizol üretimine rağmen kortizol metabolit seviyeleri normal veya düşüktü; Bu patern, Cushing sendromu paterninden oldukça farklıdır.
Kritik hastalarda, idrar kortizol metabolitlerinin miktarı, A-halka redüktazlarının daha düşük bir aktivitesini ve kortizolden kortizona geçişin net baskılanmasını gösterir. Bu yorum düşük seviyelerde mRNA ve protein ve karaciğer biyopsi örneklerindeki A-ring redüktazlarının düşük aktivitesi ile doğrulanmıştır.
Yazarlar, 11A-HSD2 seviyelerini ölçmek için böbrek örneklerine sahip olmadıkları için pişmanlık duyuyorlar, ancak kritik hastalarda, stabil izotoplarla yapılan çalışma, 11A-HSD2 aktivitesinin olduğunu gösteren kortizon üretiminde bir değişiklik olduğunu gösterdi. silindi.
Öte yandan, 11a-HSD1 proteininin ve biyopsi örneklerindeki enzimin aktivitesi ve in vivo kortizol D3 üretimi değişmemiştir, bu nedenle değiştirilmiş kortizol rejenerasyonunun Kortizon, hastalarda bazı rolleri temsil eder. "Kortizolü metabolize eden organların teorik olarak hipoperfüzyonu kortizol yıkımını azaltabilmesine rağmen, " diyor yazarlar, "bu faktör bulgularımızı açıklamıyor.
Aksine, safra asitlerinin, kortizol metabolize edici enzimlerin transkripsiyonunun rekabetçi inhibitörleri ve baskılayıcıları olduğu bilinmektedir. Kolestazlı hasta ve hayvanlarda bu gözlemler, glukokortikoid metabolizmasının safra asitleri tarafından inhibisyonunu açıklar.
A-ring redüktazlarının ekspresyonu ve aktivitesi ile dolaşımdaki safra asidi seviyeleri arasındaki negatif korelasyon, kritik hastalarda yüksek safra asit seviyelerinin kortizol metabolizmasını azaltabildiğini, henüz onaylanmamış bir hipotez olduğunu göstermektedir. diğer soruşturmalar. "
Araştırmacıların çalışmalarının sınırlamaları arasında şunlar yer alıyor:
Birincisi, tek bir hasta popülasyonunda, kısmen etik nedenlerle mümkün olmayan tüm değişiklikleri belgelemek ideal olabilirdi. Bununla birlikte, 5 hasta grubu karşılaştırıldı ve tüm çalışmaların sonuçları, kortizol degradasyonunun azaltılması hipotezini destekledi.
İkincisi, otopsilerde hata üretebilecek biyopsi örnekleri alındı. Bununla birlikte, hayatta kalan hastalarda da azalmış kortizol klerensi gözlendiğini söylüyorlar.
Bu bulguların klinik sonuçları vardır.
"Verilerimiz, kortikotropin stimülasyonuna düşük kortizol cevabının mutlaka adrenal yetmezliği yansıtmadığını göstermektedir."
Kortizol degradasyonunun azaltılmasından kaynaklanan kritik hastalık sırasında hiperkortizoleminin varlığı "stres yanıtı hakkındaki bilgimizi değiştirir."
Kortizolün düşük inaktivasyonu sadece dolaşım seviyelerini arttırmak için değil, aynı zamanda inhibitör enzimleri eksprese eden hayati dokulardaki kortizol seviyelerini ve aktivitesini arttırmak için de önemli olabilir. Ancak uygulamada veriler, adrenal yetmezliği şüphesi olan kritik hastalarda kortizol üretiminin yerine kullanılan hidrokortizonun (200 mg / gün) "stres dozlarının" eksi 3 kat daha yüksek.
Son olarak, "verilerimiz, kortikotrofin stimülasyonuna düşük bir kortizol cevabının mutlaka adrenal yetmezliği yansıtmadığını göstermektedir, çünkü kritik hastalardaki kortizol üretimi subnormal değildir ve kortizol klerensinin baskılanmasını sürdürür Bu nedenle, sonuçlarımız sepsisli hastalarda (kortikotrofin stimülasyonuna düşük kortizol cevabına dayalı olarak) günlük 200 mg hidrokortizon uygulamasının etkisini araştıran çalışmaların neden açıklanmasına yardımcı olabilir. çakışan sonuçlar verdi. "
Son olarak, yazarlar yoğun bakım ünitesine başvuran kritik hastalarda, anormal kan kortizol düzeylerinin metabolizmalarındaki azalma ile açıklanabileceği sonucuna varmıştır. Bu bulgu YBÜ'ye yatırılan hastalarda adrenal yetmezlik tanısı ve tedavisi için potansiyel çıkarımlara sahiptir.
Kaynak:
Etiketler:
Seks Beslenme cinsellik
Bununla birlikte, bu stres yanıtı, göreceli adrenal yetmezliği olan hastaların evrimini iyileştirmek için yeterli olmayabilir. Vermes ve diğ. Kritik hastalık sırasında sadece geçici kortikotropin seviyelerinin yükseldiğini bildirirken, kortizol seviyeleri yükselmişti. Kortizol ve kortikotropin düzeyleri arasındaki bu paradoksal ayrışma diğer stres koşullarında da gözlenmiştir.
Proenflamatuar sitokinler gibi kortizol üretiminin alternatif aktivatörlerine ek olarak, kortikotrofin supresyonu ile kortizol artışı için başka bir açıklama, kortizolün daha düşük bozulması olabilir.
Kortizol klirensinin ana yolları karaciğerdir (A-ring redüktazları aracılığıyla) ve böbrektir (11a-Hidroksisteroid dehidrojenaz tip 2 , kortizolü kortizona dönüştürür). Kortizolün bu bozunması, karaciğer ve yağ dokusunda 11a-Hidroksisteroid dehidrojenaz tip 1 (11a-HSD1) yoluyla kortizondan rejenerasyonu ile telafi edilir. Bu enzimlerin düzenlenmesi karmaşıktır.
Öte yandan, kritik hastalarda, yüksek seviyelerde dolaşan safra asitleri, kortizolü metabolize eden enzimlerin ekspresyonu ve aktivitesi üzerinde güçlü bir baskılayıcı güce sahip olabilir.
Yazarlar, kritik hastalık sırasında kortizol metabolizmasının azaldığını ve kortikotropinden olumsuz geri beslemeyi destekleyen sürekli hiperkortizolemiye katkıda bulunduğunu ileri sürmektedir.
yöntemleri
Kortizolü metabolize eden en önemli enzimleri değerlendirmek için yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) 158 hastada 64 kontrol ile karşılaştırılan metabolizmalarının 5 yönü test edildi:
a) günlük kortikotropin ve kortizol seviyeleri;
b) döteryum etiketli steroid hormonlarının izleyici olarak infüzyonu sırasında plazma kortizol klerensi, metabolizması ve üretimi;
c) 100 mg hidrokortizonun plazma klerensi;
d) idrar kortizol metabolit seviyeleri ve,
e) karaciğer ve yağ dokusundaki haberci RNA (mRNA) ve protein seviyeleri.
sonuçlar
Yoğun bakım ünitesine başvuran hastalarda dolaşımdaki kortizol düzeylerinin kontrol grubuna göre daha yüksek, kortikotropin düzeylerinin ise daha düşük olduğu bulunmuştur. Hastalarda, kortizol üretimi% 83 daha yüksekti, izleyicilerin infüzyonu sırasında ve ayrıca 100 mg hidrokortizon uygulandıktan sonra klerens>% 50 azaldı.
Tüm bu faktörler, kontrollere kıyasla plazma kortizol düzeylerinde 3.5 faktör artış gösterdi. Kortizol klerensinin değiştirilmesi, kortikotropin stimülasyonuna daha düşük bir kortizol yanıtı ile de korele idi. Kortizol metabolizmasındaki azalma, idrar kortizolü, kinetik izleyiciler ve karaciğer biyopsi örneklerinin değerlendirilmesi ile kanıtlandığı gibi, karaciğer ve böbrekte kortizolün azalmış inaktivasyonu ile ilişkiliydi.
yorumlar
Bu çalışmada, kritik hastalarda yüksek kortizol düzeyleri, kontrollere kıyasla kortizol üretiminde sadece% 83'lük bir artışla kısmen açıklanmıştır. Hasta grubunda kortikotropin düzeyleri paradoksal olarak düşük olduğundan, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksene bağlı mekanizmaların varlığından şüphelenilmektedir. Yazarlar, kortizol klerensindeki değişikliğin, İYE'lerin uygulanmasından önce 1950'lerde yapılan çalışmalarda gözlemlenmiş olan hiperkortizolemiye katkıda bulunduğunu doğrulamıştır.
Kortizol klerensindeki azalma, bastırılmış A-halkası redüktaz seviyeleri ve 11a-HSD2 ile açıklanabilir. Konjenital 11a-HSD2 eksikliği gibi kortizol metabolizmasının azaldığı diğer durumlarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenden olumsuz geri bildirim, kortizol sekresyonunun altında, daha düşük seviyelerde telafi edici düzenleme ile sonuçlanır. kortikotropin ve adrenokortikal atrofi. İYE'de tedavi edilen hastalarda yüksek kortizol düzeyleri ve üretimi, kortizol sekresyonunun kalıcı uyaranlarının varlığını yansıtır.
Düşük kortikotropin düzeylerinin varlığında, bir açıklama kortikotropin duyarlılığının artması olabilir. Bununla birlikte, yazarlar, kortizolün kortikotropin stimülasyonuna tepkisinin artmadığı göz önüne alındığında, kritik hastalık sırasında bunun imkansız göründüğünü düşünmektedir. Büyük olasılıkla, özellikle sitokin seviyeleri çok yüksek olduğu ve kortizol üretimi ile pozitif korelasyonlu olduğu için nöropeptitler, katekolaminler veya sitokinler gibi ilgili başka maddeler olduğunu söylüyorlar.
Sitokinlerin rolü, sadece belirgin iltihaplı hastaların kontrollerden daha yüksek bir kortizol üretim seviyesine sahip olduğu, ayrıca enflamatuar durumdan bağımsız olarak kortizol klerensinin bastırıldığı bulgusu ile doğrulanmıştır. Yazarlar, kortizol klerensi azalmış hastalarda, adrenokortikal atrofinin adrenokortikal hücrelerde kortikotrofin reseptörlerinin aktivasyonunda sürekli bir azalma ile ilişkili olup olmadığını araştırmanın gerekli olduğunu belirtmektedir.
Bununla birlikte, bu mekanizmanın, uzun süreli kritik hastalığı olan cerrahi hastalarda adrenal vasküler instabilitenin yüksek insidansını açıklayacağını belirtiyorlar, "bu, en azından kortikotropin stimülasyonuna yanıt veren hastaların üretime sahip olduğunu ve benzer bir bazal kortizol seviyesine rağmen diğer hastalara göre daha düşük kortizol klerensi. "
Her ayrı çalışma bunu göstermesine rağmen, bulguların çoklu yaklaşımlar kullanılarak doğrulanması sonuç çıkarmaya yardımcı olmaktadır. Kritik hastalarda idrar kortizol atılımı yüksekti, ancak artan kortizol üretimine rağmen kortizol metabolit seviyeleri normal veya düşüktü; Bu patern, Cushing sendromu paterninden oldukça farklıdır.
Kritik hastalarda, idrar kortizol metabolitlerinin miktarı, A-halka redüktazlarının daha düşük bir aktivitesini ve kortizolden kortizona geçişin net baskılanmasını gösterir. Bu yorum düşük seviyelerde mRNA ve protein ve karaciğer biyopsi örneklerindeki A-ring redüktazlarının düşük aktivitesi ile doğrulanmıştır.
Yazarlar, 11A-HSD2 seviyelerini ölçmek için böbrek örneklerine sahip olmadıkları için pişmanlık duyuyorlar, ancak kritik hastalarda, stabil izotoplarla yapılan çalışma, 11A-HSD2 aktivitesinin olduğunu gösteren kortizon üretiminde bir değişiklik olduğunu gösterdi. silindi.
Öte yandan, 11a-HSD1 proteininin ve biyopsi örneklerindeki enzimin aktivitesi ve in vivo kortizol D3 üretimi değişmemiştir, bu nedenle değiştirilmiş kortizol rejenerasyonunun Kortizon, hastalarda bazı rolleri temsil eder. "Kortizolü metabolize eden organların teorik olarak hipoperfüzyonu kortizol yıkımını azaltabilmesine rağmen, " diyor yazarlar, "bu faktör bulgularımızı açıklamıyor.
Aksine, safra asitlerinin, kortizol metabolize edici enzimlerin transkripsiyonunun rekabetçi inhibitörleri ve baskılayıcıları olduğu bilinmektedir. Kolestazlı hasta ve hayvanlarda bu gözlemler, glukokortikoid metabolizmasının safra asitleri tarafından inhibisyonunu açıklar.
A-ring redüktazlarının ekspresyonu ve aktivitesi ile dolaşımdaki safra asidi seviyeleri arasındaki negatif korelasyon, kritik hastalarda yüksek safra asit seviyelerinin kortizol metabolizmasını azaltabildiğini, henüz onaylanmamış bir hipotez olduğunu göstermektedir. diğer soruşturmalar. "
Araştırmacıların çalışmalarının sınırlamaları arasında şunlar yer alıyor:
Birincisi, tek bir hasta popülasyonunda, kısmen etik nedenlerle mümkün olmayan tüm değişiklikleri belgelemek ideal olabilirdi. Bununla birlikte, 5 hasta grubu karşılaştırıldı ve tüm çalışmaların sonuçları, kortizol degradasyonunun azaltılması hipotezini destekledi.
İkincisi, otopsilerde hata üretebilecek biyopsi örnekleri alındı. Bununla birlikte, hayatta kalan hastalarda da azalmış kortizol klerensi gözlendiğini söylüyorlar.
Bu bulguların klinik sonuçları vardır.
"Verilerimiz, kortikotropin stimülasyonuna düşük kortizol cevabının mutlaka adrenal yetmezliği yansıtmadığını göstermektedir."
Kortizol degradasyonunun azaltılmasından kaynaklanan kritik hastalık sırasında hiperkortizoleminin varlığı "stres yanıtı hakkındaki bilgimizi değiştirir."
Kortizolün düşük inaktivasyonu sadece dolaşım seviyelerini arttırmak için değil, aynı zamanda inhibitör enzimleri eksprese eden hayati dokulardaki kortizol seviyelerini ve aktivitesini arttırmak için de önemli olabilir. Ancak uygulamada veriler, adrenal yetmezliği şüphesi olan kritik hastalarda kortizol üretiminin yerine kullanılan hidrokortizonun (200 mg / gün) "stres dozlarının" eksi 3 kat daha yüksek.
Son olarak, "verilerimiz, kortikotrofin stimülasyonuna düşük bir kortizol cevabının mutlaka adrenal yetmezliği yansıtmadığını göstermektedir, çünkü kritik hastalardaki kortizol üretimi subnormal değildir ve kortizol klerensinin baskılanmasını sürdürür Bu nedenle, sonuçlarımız sepsisli hastalarda (kortikotrofin stimülasyonuna düşük kortizol cevabına dayalı olarak) günlük 200 mg hidrokortizon uygulamasının etkisini araştıran çalışmaların neden açıklanmasına yardımcı olabilir. çakışan sonuçlar verdi. "
Son olarak, yazarlar yoğun bakım ünitesine başvuran kritik hastalarda, anormal kan kortizol düzeylerinin metabolizmalarındaki azalma ile açıklanabileceği sonucuna varmıştır. Bu bulgu YBÜ'ye yatırılan hastalarda adrenal yetmezlik tanısı ve tedavisi için potansiyel çıkarımlara sahiptir.
Kaynak:
