Xalkori

Aksiyon

ALK tirozin kinaz reseptörünün (RTK) seçici bir küçük moleküllü inhibitörü ve onkojenik varyantları (yani ALK füzyonu ve seçilmiş ALK mutasyonları) ve hepatosit büyüme faktörü reseptörünün bir RTK inhibitörü. Crizotinib, biyokimyasal deneylerde konsantrasyona bağlı ALK ve c-Met kinaz aktivitesi inhibisyonu sergiler ve hücresel analizlerde fosforilasyon ve modüle edilmiş kinaza bağımlı fenotipleri inhibe eder. Crizotinib, ALK füzyon tipi olaylardan (EML4-ALK ve NPM-ALK dahil) veya ALK veya MET gen lokusunun amplifikasyonundan etkilenen tümör hücre dizilerinde güçlü ve seçici büyüme inhibe edici aktivite sergiledi ve apoptozu indükledi. Krizotinib, farelerde ALK füzyon proteinlerini eksprese eden ksenogreft tümörlerinden sonra önemli sitoredüktif anti-tümör aktivitesi dahil olmak üzere anti-tümör etkinlik gösterdi. Krizotinibin anti-tümör etkinliği doza bağımlıydı ve in vivo tümörlerde ALK füzyon proteinlerinin (EML4-ALK ve NPM-ALK dahil) fosforilasyonunun farmakodinamik inhibisyonu ile korelasyon gösterdi. Açlık durumunda tek bir oral dozdan sonra, krizotinibin emilimi 4-6 saat içinde maksimum konsantrasyonuna ulaşır Günde iki kez dozlama ile 15 gün içinde kararlı duruma ulaşılır. Krizotinibin mutlak biyoyararlanımı, 250 mg'lık tek bir oral dozdan sonra% 43 olarak tahmin edilmiştir. Plazma proteinlerine% 91 oranında bağlanır. In vitro çalışmalar, CYP3A4 / 5'in krizotinibin metabolik klirensinde rol oynayan başlıca enzimler olduğunu göstermiştir. İnsanlardaki ana metabolik yollar, piperidin halkasının krizotinib laktama oksidasyonu ve O-dealkilasyon, ardından O-dealkillenmiş metabolitlerin faz 2 konjugasyonuydu. T0.5 42 saattir. Yaklaşık. Uygulanan krizotinib dozunun% 53 ve% 2.3'ü, sırasıyla dışkı ve idrarda değişmemiş görünmektedir.

Dozaj

Sözlü olarak. Hastaları tedavi için uygun hale getirirken, ALK veya ROS1 için doğru ve onaylanmış bir test yapılmalıdır. ALK-pozitif veya ROS1-pozitif NSCLC değerlendirmesi, bu tür testlerde kullanılan özel teknolojide kanıtlanmış deneyime sahip laboratuvarlarda yapılmalıdır. Yetişkinler: Günde iki kez 250 mg, hastalık ilerleyene veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar tedaviye devam edilmelidir. Bazı hastalarda objektif hastalık ilerlemesinden sonra, tedavinin uzaması düşünülebilir, ancak hiçbir ek fayda gösterilmemiştir. Bir doz atlanırsa, bir sonraki doza 6 saatten az kalmadıkça, ilaç mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Doz ayarlaması. Bireysel güvenlik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak, ilacın kesilmesi ve / veya dozun azaltılması gerekli olabilir. Dozun azaltılması gerektiğinde, doz günde iki kez 200 mg'a düşürülmelidir. Daha fazla doz azaltımı gerekirse, bireysel güvenlik ve tolere edilebilirlik dikkate alınarak günde bir kez 250 mg'a ayarlanabilir. Hematolojik advers reaksiyonlar için (lenfopeni hariç): Derece 3 - derece ≤2 olana kadar ilaç kesilmeli, ardından aynı doz programıyla devam ettirilmelidir; Derece 4 - Derece 2'ye kadar tedaviyi sonlandırın, ardından günde iki kez 200 mg'a dönün ve nüksetme durumunda Derece ≤2'ye devam edin, ardından günde bir kez 250 mg'a dönün ve tedaviyi kalıcı olarak sonlandırın. Derece 4 nüks için Hematolojik olmayan toksisite durumunda: Derece 1 toplam bilirubin yüksekliği ile Derece 3 veya 4 ALT veya AST yükselmeleri. - Derece until1'e kadar tedaviyi bırakın. veya başlangıç düzeyi, ardından günde iki kez 200 mg'a geri dönün; Derece 2, 3 veya 4 ALT veya AST yükselmesi ve aynı anda Derece 2, 3 veya 4 toplam bilirubin yükselmesi (kolestaz veya hemoliz yokluğunda) - tedaviyi kalıcı olarak sonlandırın; herhangi bir derecedeki pnömoni (KHDAK ilerlemesi, diğer akciğer hastalıkları, enfeksiyon veya radyasyon etkisi ile ilgili olmayan) - şüpheleniliyorsa tedaviyi durdurun ve teşhis edilirse kalıcı olarak sonlandırın; Derece 3 QTc uzaması - derece ≤1 olana kadar tedaviyi bırakın, ardından günde iki kez 200 mg'a dönün; Derece 4 QTc uzaması - tedaviyi kalıcı olarak sonlandırın; Derece 2, 3 bradikardi - derece> 1 veya kalp hızı 60 veya daha yüksek olana kadar tedaviyi bırakın, eşzamanlı bradikardi ajanlarının yanı sıra antihipertansif ajanları değerlendirin - bradikardi indüklendiyse ve kesildiyse veya doz ayarlaması varsa , daha önce kullanılan krizotinib dozunu, derece or 1 veya kalp hızı 60 veya daha yüksek olduğunda devam ettirin ve bradikardinin nedeni belirlenmediyse veya bradikardi kesilmediyse veya değiştirilmediyse, krizotinib'e azaltılmış bir dozda devam edin. Derece> 1 veya 60 veya daha yüksek kalp hızına ulaşıldıktan sonra doz; Derece 4 bradikardi - bradikardinin nedeni eşzamanlı ilaçlardan hangisi olduğu belirlenmezse tedaviyi kalıcı olarak sonlandırın; Bradikardinin altta yatan nedeni belirlenir ve dozu kesilirse veya dozu değiştirilirse, Derece 1'e ulaştıktan sonra veya 60 veya daha yüksek bir kalp hızında, sık sık takip edilerek günde bir kez 250 mg ile tedaviye devam edin; 4. derece göz bozuklukları (görme kaybı) - tedaviyi durdurun. Özel hasta grupları. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda veya yaşlılarda krizotinib başlangıç dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu günde iki kez 200 mg'dır. Karaciğer fonksiyonunda ciddi azalma olan hastalarda önerilen başlangıç dozu günde bir kez 250 mg'dır. Periton diyalizi veya hemodiyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ağızdan alınan krizotinibin başlangıç dozu günde bir kez 250 mg'a düşürülmelidir. En az 4 haftalık tedaviden sonra, bireysel güvenlik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak doz günde iki kez 200 mg'a yükseltilebilir. İlaç yiyecekle birlikte veya yemeksiz verilebilir. Kapaklar. ezmeyin, çözmeyin veya açmayın.

Belirteçler

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (ALK-pozitif NSCLC) olan yetişkin ALK-pozitif hastaların (anaplastik lenfoma kinaz geninde güncel bir yeniden düzenleme ile) birinci basamak tedavisi.Daha önce tedavi edilmiş ALK pozitif, ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan yetişkin hastaların tedavisi. ROS1 pozitif, ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan yetişkin hastaların tedavisi.

Önlemler

İlaca bağlı ölüme yol açan hepatotoksisite, klinik çalışmalarda hastaların% 1'inden daha azında, ayrıca ALT'de 3 x ULN'den (normalin üst sınırı) ve toplam bilirubinde artmadan 2 x ULN'den daha fazla yükselmeler bildirilmiştir. alkalin fosfataz aktivitesi. Laboratuvar parametrelerindeki 3. ve 4. derece artışlar genellikle asemptomatikti ve ilaç kesildikten sonra düzeldi. Aminotransferazlardaki yükselmeler genellikle tedavinin ilk 2 ayında meydana geldi. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanın. Karaciğer fonksiyon testleri, tedavinin ilk 2 ayı için ayda iki kez ALT, AST ve toplam bilirubin ölçümleri dahil olmak üzere ve daha sonra ayda bir ve klinik olarak belirtildiği gibi, Derece 2 yükselmeler için daha sık testler ile yapılmalıdır. 3 ve 4 Klinik çalışmalarda, hastaların% 1'i, hastaların% 1'inde şiddetli, hayatı tehdit eden veya ölümcül pnömoni gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar, pnömoniyi düşündüren solunum semptomlarının gelişimi açısından izlenmelidir. Pnömoniden şüpheleniliyorsa, tedavi kesilmelidir. Tedaviye bağlı pnömoni hastalarında pnömoninin diğer nedenleri dışlanmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Ek olarak, QTc aralığında uzama gözlenmiştir ve bu da ventriküler taşiaritmi (örn., Torsade de pointes) veya ani ölüm riskinde artışa neden olabilir. Eşzamanlı antiaritmik ilaçlar alan hastalarda ve önceden kalp hastalığı, bradikardi veya elektrolit bozuklukları (örn., İshal ve kusmaya ikincil) olan hastalarda QTc uzaması riski daha yüksek olabilir; bu hastalarda dikkatli olunmalı ve tedavi sırasında elektrokardiyogram ve elektrolitlerin periyodik olarak izlenmesi düşünülmelidir. Krizotinibin kalp atış hızını yavaşlatan diğer ilaçlarla (örn. Beta blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri, verapamil ve diltiazem gibi dihidropiridin dışındaki kalsiyum kanal blokerleri, klonidin, digoksin) birlikte kullanımından, semptomatik bradikardi riskinin artması nedeniyle mümkünse kaçınılmalıdır. Kalp atış hızı ve kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Semptomatik bradikardi gelişen hastalarda tedavi önerileri için bkz. Pozoloji. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda kalp yetmezliği gibi ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Önceden kalp rahatsızlığı olan ve olmayan, krizotinib alan hastalar kalp yetmezliği belirti ve semptomları (dispne, ödem, sıvı tutulmasına bağlı hızlı kilo alımı) açısından izlenmelidir. Bu tür semptomlar gözlenirse, tedavinin geçici olarak durdurulması, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülmelidir. Sık nötropeni ve lökopeni vakaları nedeniyle, hastalar klinik olarak endike olduğu üzere smear ile kan sayımı ile izlenmelidir; Derece 3 veya 4 anormallikler, ateş veya enfeksiyon daha sık tekrar testleri gerektirir. Krizotinibin pazarlama sonrası ortamında ölümcül gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. İlaç, gastrointestinal perforasyon riski olan hastalarda (örn. Divertikülit öyküsü, gastrointestinal metastaz, bilinen gastrointestinal perforasyon riski olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı tedavi) dikkatli kullanılmalıdır. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda krizotinib kesilmelidir. Hastalarda krizotinib tedavisinin başlangıcında ve tedavisi sırasında böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir. Risk faktörleri veya böbrek yetmezliği öyküsü olan hastalarda özel dikkat gösterilmelidir. Periton diyalizi veya hemodiyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda krizotinib dozu ayarlanmalıdır. Kalıcı veya kötüleşen görme bozuklukları durumunda, bir oftalmolojik konsültasyon düşünülmelidir. Skuamöz hücreli karsinom dahil ALK-pozitif veya ROS1-pozitif adenokarsinom dışı NSCLC teşhisi konulan hastalarda sınırlı veri mevcuttur.

İstenmeyen aktivite

Çok yaygın: nötropeni, anemi, lökopeni, iştah azalması, nöropati, disguzi, görme bozuklukları, baş dönmesi, bradikardi, kusma, bulantı, ishal, kabızlık, karın ağrısı, yüksek transaminazlar, döküntü, yorgunluk, ödem. Yaygın: hipofosfatemi, kalp yetmezliği, EKG QT uzaması, senkop, interstisyel pnömoni, özofajit, dispepsi, kanda alkalin fosfataz artışı, böbrek kisti, kan kreatinin artışı, kan testosteronunda azalma. Yaygın olmayan: gastrointestinal perforasyon, karaciğer yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği

Gebelik ve emzirme

Kadının klinik durumu tedavi gerektirmedikçe bu ilacı hamilelik sırasında kullanmayın. İlaç hamilelikte kullanıldığında doğmamış çocuğa zarar verebilir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir. Krizotinib alırken hamile kalan hamile kadınlar veya kadınlar ve eşlerini alırken hamile olan erkekler, fetüsün potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Krizotinib ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir - bu ilacı alırken emzirmeden kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, bu ilacı alırken hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 90 gün boyunca yeterli doğum kontrol önlemleri alınmalıdır. Doğurganlık. İlaç erkek ve dişi doğurganlığını bozabilir. Hem erkekler hem de kadınlar, tedaviden önce doğurganlığın korunması konusunda tavsiye almalıdır.

Etkileşimler

Krizotinibin güçlü CYP3A inhibitörleri ile birlikte uygulanması, krizotinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilir; Güçlü CYP3A inhibitörlerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir gibi bazı proteaz inhibitörleri ve itrakonazol, ketokonazol ve vorikonazol gibi bazı azol antifungaller ve klaritromisin, teloleitromisin ve troleitromisin gibi bazı makrolidler). Greyfurt ve greyfurt suyu da krizotinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Ek olarak, CYP3A inhibitörlerinin kararlı durumda krizotinibe maruziyet üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Krizotinibin güçlü CYP3A indükleyicileriyle birlikte uygulanması, krizotinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir; Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampisin ve St.John's wort dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere güçlü CYP3A indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Ek olarak, CYP3A indükleyicilerinin kararlı durumda krizotinibe maruziyet üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Krizotinibin alfentanil, sisaprid, siklosporin, ergotamin türevleri, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil dar terapötik indeksi olan CYP3A substratları ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır; Kombinasyon tedavisi gerektiğinde, yakın klinik izleme yapılmalıdır. In vitro çalışmalar, krizotinibin bir CYP2B6 inhibitörü olduğunu göstermektedir, bu nedenle krizotinib, CYP2B6 tarafından metabolize edilen birlikte uygulanan preparatların (örn. Bupropion, efavirenz) plazma konsantrasyonunu artırabilir. İnsan hepatositleri üzerinde yapılan in vitro çalışmalar, krizotinibin, pregnan X reseptörü (PXR) ve konstitütif androstan reseptörü (CAR) tarafından düzenlenen enzimleri indükleyebileceğini göstermektedir . Bununla birlikte, krizotinib CYP3A4 araştırma substratı midazolam ile birlikte uygulandığında hiçbir in vivo indüksiyon gözlemlenmemiştir. Krizotinib, birincil olarak bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçlarla birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. Eşzamanlı olarak kullanılan oral kontraseptiflerin etkinliğinin değişebileceğini belirtmek gerekir. Krizotinibin UGT, özellikle UGT1A1 üzerindeki inhibitör etkisi belirlenmemiştir; Krizotinib, parasetamol, morfin veya irinotekan gibi UGT substratları ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatli olunmalıdır. In vitro çalışmalara göre, krizotinibin intestinal P-gp'yi inhibe etmesi beklenmektedir, bu nedenle krizotinibin P-gp substratları olan preparatlarla (örn. Digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin) uygulanması terapötik etkilerini artırabilir. ve yan etkilere neden olabilir; Bu ilaçlarla birlikte krizotinib uygulandığında yakın klinik izleme önerilir. Klinik çalışmalarda, krizotinib ile QT uzaması gözlenmiştir; Krizotinibin, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar veya torsade de pointes indükleyebilen ilaçlar (örn. sınıf IA veya sınıf III antiaritmikler , metadon, sisaprid, moksifloksasin, nöroleptikler, vb.); bu ilaçlarla kombinasyon tedavisi durumunda QT aralığı izlenmelidir. Klinik çalışmalarda bradikardi bildirilmiştir, bu nedenle krizotinib, bir kalp yavaşlatma ajanı (örneğin, verapamil ve diltiazem gibi dihidropiridin türevleri dışındaki kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerleri, klonidin, guanfasin, digoksin, meflokin inhibitörleri) ile kombinasyon halinde kullanıldığında bradikardi bildirilmiştir. Bradikardi riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Hazırlık şu maddeyi içerir: Crizotinib