Javlor

1 ml konsantre 25 mg vinflunin (ditartrat olarak) içerir.

Aksiyon

Antikanser ilaç. Vinflunin, Vinca alkaloid bağlanma bölgelerinde veya yakınında tübüline bağlanarak, mikrotübüllerde polimerizasyonunu inhibe eder, mikrotübüllerin dinamiklerini bozar, mitotik iğ oluşumunun progresif bir inhibisyonuna neden olur ve sonuç olarak apoptoz yoluyla hücre mitozunu ve hücre ölümünü durdurur. İn vivo olarak vinflunin, hem hayatta kalma süresinin uzatılması hem de tümör büyümesinin inhibisyonu açısından çeşitli murin insan kanser modellerinde güçlü bir antitümör aktivitesine sahiptir. Vinfluninin farmakokinetiği, kanser hastalarında kullanılan doz aralığında (30 mg / m2 ila 400 mg / m2) doğrusaldır. Kandaki vinflunin konsantrasyonu büyük ölçüde lökopeni, nötropeni ve yorgunluğun şiddeti ile ilişkilidir. Bunun yaklaşık% 67'si plazma proteinlerine bağlanır. Terminal dağılım hacmi yüksek olup, yaklaşık 35 l / kg'dır, bu da dokulara yaygın bir dağılım olduğunu gösterir. Polifonksiyonel esterazların kandaki aktif metabolit ve ana metabolit olan 4-O-deasetilvaniaflunine (DVFL) ve ayrıca CYP3A4 tarafından diğer inaktif metabolitlere katılımıyla metabolize edilir. Son aşamada vinfluninin T0.5'i yaklaşık 40 saattir.DVFL daha yavaş oluşur ve daha yavaş ortadan kaldırılır (T0.5 yaklaşık 120 saat). Vinflunin ve metabolitleri dışkı (2/3) ve idrar (1/3) ile atılır.

Dozaj

Damardan. Tedavi yalnızca kanser önleyici ilaçların kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve sitotoksik kemoterapi uygulamasında uzmanlaşmış birimlerle sınırlandırılmalıdır. Her tedavi döngüsüne başlamadan önce tam bir kan sayımı yapılmalıdır. Tedaviyi başlatmak için (ilk uygulama), başlangıç ​​ANC değeri ≥ 1.500 / mm3, trombosit sayısı ≥ 100.000 / mm3 olmalıdır. Önerilen vinflunin dozu 320 mg / m2'dir. 3 haftada bir WHO / ECOG performans durumu (PS) 1 veya 0 ise ve daha önce pelvise ışınlanmışsa, tedaviye 280 mg / m2'lik bir dozda başlanmalıdır. 1. kürde gecikmiş veya doz azalması ile sonuçlanan hematolojik toksisitenin yokluğunda, sonraki sikluslar için doz 3 haftada bir 320 mg / m2'ye yükseltilebilir. Toksisite nedeniyle sonraki döngülerde doz gecikmesi. İnfüzyon gününde ANC 3 veya trombosit 3 olan hastalar için, tedavi iyileşene kadar ertelenmeli (MNS ≥ 1.000 / mm3 ve trombositler ≥ 100.000 / mm3) ve doz gerektiği gibi ayarlanmalıdır; 2 hafta içinde düzelme olmazsa tedavi durdurulmalıdır. Planlanan infüzyon gününde orta, şiddetli veya yaşamı tehdit eden hedef organ toksisitesi meydana gelirse, tedavi orta veya mevcut olmayan toksisiteden kurtulana kadar veya hasta başlangıç ​​düzeyine gelene kadar ertelenmeli ve doz gerektiği gibi ayarlanmalıdır; 2 hafta içinde düzelme olmazsa tedavi durdurulmalıdır. Miyokardiyal enfarktüs veya anjin öyküsü olan hastalarda miyokardiyal iskemi ortaya çıkarsa tedavi kesilmelidir. Toksisiteye bağlı olarak doz ayarlamaları. Bir hasta: Derece 4 (ANC 3) nötropeni> 7 gün veya ateşli nötropeni (MNS 3 ve ateş ≥ 38,5 ° C) veya Derece 2 mukozit veya kabızlık ≥ 5 gün veya Derece 3Herhangi bir süre veya herhangi bir diğer Derece 3 toksisite türü (Derece 3 kusma veya bulantı hariç), bu tür ilk advers olay için vinflunin dozu 280 mg / m2'ye düşürülmelidir. (320 mg / m2'lik bir başlangıç ​​dozu için) veya 250 mg / m2'ye kadar (280 mg / m2'lik başlangıç ​​dozu için); 2. olay için vinflunin dozu 250 mg / m2'ye düşürülmelidir. (320 mg / m2'lik başlangıç ​​dozu durumunda) veya tedaviyi kalıcı olarak sonlandırın (280 mg / m2'lik başlangıç ​​dozu durumunda); 3. olay için tedavi kalıcı olarak kesilmelidir (320 mg / m2 başlangıç ​​dozunda). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları. Protrombin zamanı normalin (PW)% 70'inden fazla olan ve aşağıdaki kriterlerden en az birine sahip hastalar için doz ayarlaması gerekmez: [Üst Normal Sınır (ULN) 2 adet. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A) veya protrombin zamanı ≥% 60 PW ve 1.5 x ULN ULN ve / veya GGT> 5 x ULN olan hastalarda 3 haftada bir önerilir. 200 mg / m2 doz Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B) veya protrombin zamanı ≥% 50 PW ve bilirubin> 3 x ULN ve aminotransferazları> ULN ve GGT> ULN olan hastalarda 3 haftada bir önerilir. Vinflunin, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C) veya protrombin zamanı 5 x ULN olan veya izole transaminazları> 2.5 x ULN (sadece metastatik ise 5 x ULN) olan hastalarda çalışılmamıştır. karaciğer) veya GGT seviyeleri> 15 x ULN. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları. CCr (kreatinin klirensi)> 60 ml / dak - doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede böbrek yetmezliği (40 ml / dak ≤ CCr ≤ 60 ml / dak) - 280 mg / m2 3 haftada bir Şiddetli böbrek yetmezliği (20 ml / dak ≤ CCr ≤ 40 ml / dak) - 250 mg / m2 vücut yüzeyi 3 haftada bir Toksisite meydana gelirse, dozu, aşağıda belirtildiği gibi sonraki tedavi döngüleri için ayarlayın. Yaşlı hastalarda doz ayarlamaları. Her 3 haftada bir 2 yaşındaki hastalar için doz ayarlaması gerekmez 80 yaş ve üzerindeki hastalar için - 3 haftada bir 250 mg / m2 Toksisite oluşursa, doz aşağıda belirtildiği gibi sonraki tedavi döngülerinde ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan veya yaşlı hastalarda toksisiteye göre doz ayarlamaları. Derece 4 (MNS 3) nötropeni> 7 gün veya ateşli nötropeni (MNS 3 ve ateş ≥ 38,5 ° C) veya Derece 2 mukozit veya kabızlık ≥ 5 gün veya ≥ Derece 3 herhangi bir süre veya başka tipte Derece 3 toksisite (Derece 3 kusma veya bulantı hariç), bu tür ilk advers olay için vinflunin dozu 250 mg / m2'ye düşürülmelidir. (280 mg / m2 başlangıç ​​dozu için) veya 225 mg / m2'ye kadar (250 mg / m2'lik bir başlangıç ​​dozu için); 2. olay için, tedavi kalıcı olarak kesilmelidir (vinfluninin başlangıç ​​dozuna bakılmaksızın). Verme yolu. Konsantre, uygulamadan önce seyreltilmelidir (infüzyon için% 0.9 NaCl solüsyonu veya infüzyon için% 5 glukoz solüsyonu kullanılarak). 20 dakikalık bir infüzyonla yalnızca intravenöz olarak uygulayın. İntravenöz bolus olarak uygulamayın. İntratekal uygulama ölümcül olabilir. İlaç, hem periferik venöz delme hem de merkezi erişim yoluyla uygulanabilir. Periferik bir vene infüze edildiğinde vinflunin ven tahrişine neden olabilir; ince veya sert damarlar, lenfödem veya aynı venin yakın zamanda delinmesi durumunda ilacı bir merkezi venöz kateter kullanarak uygulamak daha avantajlı olabilir. Ekstravazasyonu önlemek için infüzyona başlamadan önce iğnenin damar içinde doğru şekilde konumlandırıldığından emin olun. Damarı yıkamak için her zaman ilacın seyreltilmesinden sonra infüzyon için en az aynı hacimde% 0,9 NaCl solüsyonu veya infüzyon için% 5 glukoz solüsyonu uygulayın.

Belirteçler

Önceki platin tedavisinin başarısızlığından sonra idrar yolunda ilerlemiş veya metastatik geçiş hücreli karsinomu olan yetişkin hastaların tedavisi için monoterapi; performans durumu (PS) ≥2 olan hastalarda vinfluninin etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Kontrendikasyonlar

Vinflunine, diğer vinka alkaloidlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. Yeni (son 2 hafta içinde) veya mevcut ciddi enfeksiyon. İlk uygulama için Temel Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) 3, sonraki uygulamalar için Temel ANC 3. Trombosit sayımı 3. Emzirme.

Önlemler

Çocuklarda vinflunin kullanımına dair bir gösterge yoktur. Her vinflunin infüzyonundan önce ANC, trombositler ve hemoglobin seviyeleri için tam kan sayımı yapılmalıdır. Hematolojik toksisitesi olan hastalarda önerilen doz azaltılmalıdır. Aritmi riski olan hastalarda (konjestif kalp yetmezliği, QT uzaması öyküsü, hipokalemi dahil) ve kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda (özellikle miyokardiyal enfarktüs, iskemi veya iskemi öyküsü olan hastalarda) dikkatli kullanın. anjina, göğüs ağrısı). İlacı alan hastalar, olumsuz kardiyak etkilerin gelişmesi açısından dikkatle izlenmelidir. Miyokardiyal iskemi durumunda vinflunin uygulaması durdurulmalıdır. Şiddetli hiponatremi riski nedeniyle, vinflunin ile tedavi sırasında kandaki sodyum seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir. Karaciğer yetmezliği, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, 75 yaş hastalarda doz azaltılmalıdır. Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) semptomları (baş ağrısı, konfüzyon, nöbetler, görme bozuklukları, hipertansiyon, bulantı, kusma gibi) olan hastalarda vinflunin tedavisi kesilmelidir. PRES semptomları gelişen hastalarda kan basıncı izlenmelidir. Tanıyı doğrulamak için beyin görüntülemesi önerilir. Klinik ve radyolojik belirtiler genellikle tedavinin kesilmesinden sonra sekel bırakmadan hızla düzelir. Vinfluninin kabızlığa neden olma potansiyeli nedeniyle hastalara, tedavi döngüsünün 1 ila 5 veya 7. günlerinde oral hidrasyon, lif alımı ve laksatif kullanımı dahil olmak üzere uygun bir diyet önerilmelidir. Kabızlık riski yüksek olan hastalar (örn. Eşlik eden opioid analjezikler, periton kanseri, abdominal direnç, önceki majör abdominal cerrahi), 1 ila 7. günlerde kahvaltıdan önce sabahları günde bir kez ozmotik laksatifler almalıdır. . Gastrointestinal toksisite veya mukozit varsa, vinflunin dozu ayarlanmalıdır.

İstenmeyen aktivite

Çok yaygın: nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni, hiponatremi, iştah azalması, periferik duyusal nöropati, kabızlık, karın ağrısı, kusma, mide bulantısı, stomatit, ishal, alopesi, miyalji, asteni, yorgunluk, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları , ateş, kilo kaybı. Yaygın: Nötropeni enfeksiyonu, enfeksiyon (viral, bakteriyel, mantar), febril nötropeni, aşırı duyarlılık, dehidratasyon, uykusuzluk, senkop, baş ağrısı, baş dönmesi, nevralji, disguzi, nöropati, kulak ağrısı, taşikardi, hipertansiyon, venöz tromboz, inflamasyon damarlar, hipotansiyon, dispne, öksürük, bağırsak tıkanıklığı, disfaji, ağzın yanak kısmında değişiklikler, hazımsızlık, döküntü, kurdeşen, kaşıntı, aşırı terleme, kas güçsüzlüğü, eklemlerde ağrı, sırt, çene, uzuvlar, kemikler, iskelet, göğüs ağrısı, titreme, ağrı, şişlik. Yaygın olmayan: Nötropenik sepsis, tümör ağrısı (pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir), uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu (SIADH) (pazarlama sonrası bildirilmiştir), periferik motor nöropati, görme bozuklukları, vertigo, kulak çınlaması, miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), boğaz ağrısı ve gırtlak, ağrılı yutma, mide bozukluğu, özofajit, dişeti lezyonları, kuru cilt, eritem, böbrek yetmezliği, ekstravazasyon, transaminaz artışı, artmış vücut ağırlığı. Seyrek: posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir).

Gebelik ve emzirme

Hayvan çalışmaları vinfluninin teratojenik ve embriyotoksik olduğunu göstermiştir; insanlarda potansiyel bir embriyo-fetal kusur geliştirme riski vardır. Vinflunin, açıkça gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeline sahip erkekler ve kadınlar, tedavi sırasında ve son vinflunin uygulamasından sonraki 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Tedavi sırasında gebelik oluşursa, hasta doğmamış çocuğa yönelik risk konusunda bilgilendirilmeli ve dikkatle izlenmelidir. Genetik danışma düşünülmelidir. Tedaviden sonra çocuk sahibi olmak isteyen hastalar için de genetik danışmanlık önerilir. Vinflunin ile tedavi sırasında emzirme kontrendikedir. Vinflunin tedavisi ile ilişkili geri dönüşü olmayan infertilite olasılığı nedeniyle, tedaviye başlamadan önce semen numunesinin saklanması tavsiye edilmelidir.

Yorumlar

Konsantre olma ve tepki verme yeteneğini etkileyen yan etkiler (örn. Yorgunluk, baş dönmesi, bayılma) durumunda, araç veya makine kullanılması tavsiye edilmez. İlaç 2-8 derecede saklanmalıdır.

Etkileşimler

Vinflunin, CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4'ün indükleyici özelliklerine sahip olmadığı gibi, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4'ün bir inhibitörü de değildir. Sisplatin, karboplatin, kapesitabin, gemsitabin ve doksorubisin ile hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir (doksorubisin ile kombinasyon özellikle yüksek bir hematolojik toksisite riski taşımasına rağmen). Vinflunin, diğer vinka alkaloidleri gibi bir Pgp substratıdır, ancak daha düşük afinite ile - bu mekanizmada klinik olarak önemli etkileşim riski düşük olmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. Ritonavir, ketokonazol, itrakonazol ve greyfurt suyu) ve güçlü indükleyiciler (örn. Rifampisin ve St.John's wort - Hypericum perforatum) vinflunin ve DVFL'nin kandaki seviyelerini artırabilir veya azaltabilir - vinflunin ve bu ilaçların kombinasyonundan kaçınılmalıdır . Paklitaksel ve dosetaksel (CYP3 substratları) vinflunin metabolizmasını biraz yavaşlatabilir. Vinflunin ile QT / QTc aralığını uzatan diğer ilaçların birlikte kullanılması, aritmi riskinin artması nedeniyle önerilmemektedir. Vinfluninin pegile / lipozomal doksorubisin ile kullanımı, doksorubisin konsantrasyonunda% 15-30 belirgin artışa ve doksorubisinin EAA değerinde 2 ila 3 kat belirgin azalmaya neden olurken, doksorubisinol metabolitinin konsantrasyonunda değil (bu tür değişiklikler, vinfluninin hem lipozomların dağılımında hem de vinfluninin adsorpsiyonuyla ilişkili olabilir. kan bileşenleri) - bu tür bir kombinasyonu dikkatli kullanın. Opioid analjeziklerin vinflunin ile eşzamanlı kullanımı kabızlık riskini artırabilir.

Hazırlık şu maddeyi içerir: Vinflunine