İnterlökin-6, bağışıklık sistemindeki hücreler tarafından üretilen en önemli sinyal moleküllerinden biridir. İnterlökin-6'nın çok yönlü bir etkisi olmasına rağmen, asıl görevi vücuttaki iltihaplanma sürecini koordine etmektir ve bu sırada konsantrasyonu 100 kata kadar artar.
İçindekiler:
- Interleukin-6 - vücuttaki rol
- Interleukin-6 - aktivasyon mekanizması
- Interleukin-6 - demir metabolizması
- Interleukin-6 - otoimmün hastalıklar
- Interleukin-6 - obezite ve diğer metabolik hastalıklar
- Interleukin-6 - ruhsal bozukluklar
- Interleukin-6 - laboratuvarda belirleme
- Interleukin-6 - laboratuvarda belirleme
- Interleukin-6 - hedefe yönelik tedaviler
Interleukin-6 (kısaltılmış IL-6), sitokinler grubuna ait bir sinyal molekülüdür. IL-6, esas olarak bağışıklık sistemi hücreleri tarafından üretilir ve salgılanır:
- monositler
- makrofajlar
- lenfositler
Ek olarak, bağışıklık sistemi olmayan hücreler, örneğin:
- fibroblastlar
- keratinositler
- kondrositler
- osteoblastlar
- endotel
Ayrıca bazı kanser hücreleri IL-6 üretebilir.
Interleukin-6 - vücuttaki rol
IL-6 ilk olarak bir B hücresi farklılaşma faktörü olarak tanımlandı. Daha sonraki çalışmalar, IL-6'nın daha çok yönlü ve sistemik etkilere sahip olduğunu gösterdi, örneğin:
- inflamatuar bir yanıtı başlatmak ve geliştirmek
- protein sentezini indüklemek, sözde akut dönem
- kemik iliği kök hücrelerinin, özellikle granülosit ve makrofaj hatlarından uyarılması
- osteoklastları aktive ederek kemik metabolizmasının düzenlenmesi
- T hücrelerinin aktivasyonu ve farklılaşması
- hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin uyarılması
- vücut ısısını yükselterek ve prostaglandin üretimini uyararak pirojenik bir etkiye neden olmak
İlginç bir şekilde, IL-6'nın ikili aktiviteye sahip bir sitokin olduğu gösterilmiştir; bu, bir yandan sözde anti-enflamatuar etkiler gösterebileceği anlamına gelir. klasik sinyal yolunun, intestinal epitel hücrelerinin proliferasyonuna katılır ve programlanmış ölümlerini (apoptoz) inhibe eder. Öte yandan, sözde olanı aktive ederek proinflamatuar bir etkiye neden olur. sinyal yolları, daha sonra bağışıklık sistemini harekete geçirir.
Fizyolojik koşullar altında, kandaki IL-6 seviyesi düşüktür. IL-6 üretimini uyaran ana faktör, bakteriyel (örn. LPS) ve viral antijenlerdir. Örneğin travmanın neden olduğu mikrobiyal enfeksiyon veya doku hasarı üzerine, akut bir bağışıklık tepkisi gelişir ve IL-6 seviyesi keskin bir şekilde yükselir.
Interleukin-6 - aktivasyon mekanizması
Mikrobiyal antijenler, diğerleri arasında, hücresel TLR reseptörleri (Toll benzeri reseptörler) tarafından tanınır. makrofajların yüzeyinde. Ek olarak, yanıkların neden olduğu doku hasarı gibi enfeksiyöz olmayan ajanlar, TLR'ler tarafından da tanınabilen hücre erimesini indükleyebilir. Hücrede IL-6 ekspresyonunu indükleyen TLR aktivasyonunun bir sonucu.
Karaciğer uzun zamandır IL-6 için ana hedef organ olarak kabul edilmektedir. Karaciğer, IL-6 varlığına protein sentezi yoluyla hızlı tepki verir. akut faz, şunları içerir: C-reaktif protein (CRP), serum amiloid A (SAA), fibrinojen, hepsidin, haptoglobin ve alfa-1-antitripsin. Bu nedenle, klinik uygulamada, enflamasyonun ciddiyetini değerlendirmek için akut faz proteinlerinin kan seviyeleri kullanılır.
IL-6 daha sonra antikor üreten plazma hücrelerine dönüşen T hücreleri ve B hücreleri gibi bir dizi bağışıklık hücresini aktive eder. IL-6 kemik iliğine ulaştığında, diğerleri arasında kan kök hücrelerinin farklılaşmasını uyarır. trombositleri serbest bırakan megakaryositlerin olgunlaşması. Trombositlerdeki artış, iltihabın özelliğidir.
Yukarıda bahsedilen mekanizmalar aracılığıyla IL-6, akut enflamatuar cevabı başlatır ve düzenler ve bunun kalıcı faza ilerlemesini kolaylaştırır. Kalıcı fazın uzatılması, bağışıklık sistemi hücrelerinin dokularda birikmesine ve yok olmasına neden olur. Bu nedenle, IL-6 üretimi sıkı bir şekilde düzenlenmelidir, çünkü hatalı miktarı kanser veya otoimmün hastalıklar gibi iltihaplı hastalıkların gelişmesine neden olabilir.
Interleukin-6 - demir metabolizması
IL-6, demir taşıma mekanizmalarını etkileyerek demir seviyelerinin düzenlenmesini etkileyen hepsidin üretimini indükler. Bu şekilde hepsidin, makrofajlardan ve hepatositlerden demir salınımının yanı sıra bağırsakta yeniden emilimini de inhibe eder.
Bu mekanizmanın biyolojik bir gerekçesi vardır, çünkü enfeksiyon sırasında demir eksikliği mikroorganizmaların çoğalmasını sınırlar ve anti-bulaşıcı savunma mekanizmalarından biridir.
Uzun süreli inflamasyonun ve aşırı hepsidinin sonucu, kronik hastalıklarla ilişkili anemidir.
Interleukin-6 - otoimmün hastalıklar
IL-6, edinilen bağışıklık tepkisinin gelişimini kolaylaştırır ve seyrini yönlendirir. Çeşitli Th lenfosit popülasyonları (yardımcı), immün yanıtta önemli bir rol oynar ve uygun sitokinler tarafından aktive edildiğinde, immün yanıtın belirli bir yönünde farklılaşabilirler.
IL-6, Th lenfositlerin Th17 lenfositlerine farklılaşmasını indükler ve bu da bakteriyel veya fungal enfeksiyonlara karşı korumaya katkıda bulunur. Öte yandan IL-6, immün homeostazda rol oynayan Th1 lenfositlerine farklılaşmayı inhibe eder.
Düzenlemenin Th17 lemfositleri lehine bozulmasının, kendi dokularına bağışıklık toleransını bozması nedeniyle otoimmün hastalıkların gelişiminde rol oynadığına inanılmaktadır. Bu nedenle, IL-6 birçok bulaşıcı hastalıkta koruyucu olabilirken aktivitesi, otoimmün hastalıkların pato-mekanizmasını anlamanın anahtarı gibi görünmektedir.
Bu gözlemler, IL-6 üretiminin bloke edilmesinin Castleman hastalığına, romatoid artrite veya sistemik lupus eritematozusa duyarlılığı azalttığı farelerde ve insanlarda yapılan çalışmalarla doğrulanmıştır.
Interleukin-6 - obezite ve diğer metabolik hastalıklar
Şu anda, obezitenin düşük dereceli kronik inflamasyonun eşlik ettiği bir hastalık olduğu varsayılmaktadır. Patolojik yağ dokusunda bulunan proinflamatuar makrofajlar, vücut ağırlığı fazla olan kişilerde IL-6'nın en önemli kaynaklarından biridir.
Yağ dokusundan türetilen IL-6, diğerleri arasında vücudun metabolizması üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir. aşırı lipoliz ve trigliserid salınımı ve insülin duyarlılığında azalma yoluyla. Kandaki IL-6 konsantrasyonunun obezite, insülin direnci ve metabolik sendrom ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Interleukin-6 - ruhsal bozukluklar
Otoimmün veya metabolik hastalıkları olan kişilerde sıklıkla kronik yorgunluk, uyku bozuklukları ve aşırı gündüz uykululuğu görülür.
Sebeplerden biri, bağışıklık sistemi ile sinir sistemi arasında bir bağlantı görevi gören IL-6 tarafından başlatılan bağışıklık iltihaplanma yolunun aktivasyonu olabilir. Dolayısıyla nörohormonal ekonomiyi düzenleme yeteneğine sahiptir.
İlginç bir şekilde, vücuttaki IL-6 konsantrasyonu, konsantrasyonunun gündüzleri daha düşük ve geceleri daha yüksek olduğu sirkadiyen ritim ile senkronize edilir. Bu, gün boyunca fizyolojik olmayan seviyelerde bazı somnolans oluşumunu açıklayabilir.
Enflamasyonun, özellikle IL-6'nın, serotonin gibi nörotransmiterlerin seviyesini etkileme yeteneği, pro-enflamatuar sitokinlerin, depresyon veya şizofreni gibi zihinsel bozukluklarla ilişkili olabileceği varsayımına yol açtı. IL-6 beyindeki metabolik yolları şu şekilde etkileyebilir:
- hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin aktivasyonu, bu da stres hormonu - kortizolün salgılanmasında artışa neden olur.
- Triptofanın kynurenine yoluna kaymasının bir sonucu olarak serotonin ve melatonin seviyesinin düşürülmesi (triptofan, serotonin ve ardından melatonin sentezinin öncüsüdür)
- nörojenez, yani yeni sinir hücreleri yaratma süreci (özellikle hipokampusta)
Depresyondan muzdarip kişilerin bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivitesini arttırdığı ve kanlarındaki IL-6 konsantrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir.
Bu gözlemler, deri altından belirli sitokin karışımları uygulanan laboratuvar fareleri üzerinde yapılan çalışmalarla da doğrulanmıştır.
Kemirgenlerde tipik depresyon semptomlarına neden oldu - yorgunluk, uykusuzluk, iştahsızlık. Bilimsel literatürde buna "iltihaplı depresyon teorisi" denir.
Çocuklukta daha yüksek IL-6 seviyelerinin (örneğin travmatik deneyimlerden kaynaklanabilen) yetişkinlikte depresyon ve psikoz gelişme riskinin artmasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Şiddetli şizofreni ve bipolar bozukluğu olan kişilerde yüksek IL-6 seviyeleri de gözlenir. İlginç bir şekilde, seviyesi tedaviden sonra ve remisyonda önemli ölçüde düşer.
Interleukin-6 - laboratuvarda belirleme
Çalışmalar, IL-6 dahil proinflamatuar sitokinlerin konsantrasyonundaki artışın, gençlere göre yaşlılarda 2-4 kat daha fazla olduğunu göstermektedir. Bu fenomen, yaşlanmaya eşlik eden iltihaplanma olan "iltihaplanma" olarak adlandırılır.
Bu fenomenin moleküler temeli henüz aydınlatılmamış olsa da, diğerlerinin yanı sıra aşağıdakilerden kaynaklanabileceğine inanılmaktadır. IL-6 üretimi bunlara bağlı olduğundan yaşla birlikte seks hormonlarının konsantrasyonundaki değişiklikler.
Postmenopozal ve andropozal hastalarda kandaki artmış IL-6 seviyeleri gözlenir. Yaşla birlikte IL-6 konsantrasyonundaki artışın, osteoporoz, anemi veya CRP proteininde bir artış gibi kronik enflamasyon semptomlarına benzeyen yaşlanma bozukluklarının nedenlerinden biri olabileceğine inanılmaktadır.
Interleukin-6 - laboratuvarda belirleme
Enflamatuar durumlarda, IL-6 konsantrasyonu 100 katına kadar artabilir, bu nedenle kandaki konsantrasyonu hassas ancak spesifik olmayan bir inflamasyon göstergesi olabilir. IL-6 konsantrasyonu, açlık venöz kanından belirlenir.
IL-6 konsantrasyonu şu durumlarda artabilir:
- otoimmün hastalıklarda, örneğin romatoid artrit, juvenil idiopatik artrit, inflamatuar barsak hastalıkları
- neoplastik, örneğin kolorektal kanser, karaciğer kanseri, lenfomalar
- nörodejeneratif hastalıklar, örneğin Alzheimer hastalığı
- astım gibi akciğer hastalıkları
- bakteriyel ve viral enfeksiyonlar
- metabolik hastalıklar, örneğin obezite, tip 2 diyabet, metabolik sendrom
- kronik hastalık anemisi
- ruhsal bozukluklar, örneğin depresyon, şizofreni
- osteoporoz
- tromboz
- nakil reddi reaksiyonları
- obstetrik komplikasyonlar
Klinik uygulamada kandaki IL-6 konsantrasyonunun değerlendirilmesi şunları sağlar:
- enfeksiyonun ciddiyetinin değerlendirilmesi
- özellikle yenidoğanlarda sepsis teşhisi
- akut pankreatit ve pnömonide prognozun değerlendirilmesi
- nakil reddinin erken risk değerlendirmesi
- operasyonlardan sonra hastanın durumunu izlemek
- tehdit altındaki gebeliğin izlenmesi
Interleukin-6 - hedefe yönelik tedaviler
IL-6 aracılı enflamasyonun birçok kronik hastalıkla bağlantılı olduğu göz önüne alındığında, önemli bir terapötik hedef olabilir. T.
ocilizumab, IL-6 reseptörüne yönelik insanlaştırılmış bir monoklonal IgG antikorudur. Reseptöre bağlanarak tocilizumab, IL-6 aracılığıyla sinyal göndermesini engeller.
Tocilizumab ile klinik deneyler 1990'ların sonunda başladı ve ilk olarak 2005 yılında Japonya'da Castleman hastalığının tedavisi için resmi olarak onaylandı.
O zamandan beri tocilizumab, 100'den fazla ülkede orta ila şiddetli romatoid artrit tedavisinde ve Japonya, Hindistan, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği'nde juvenil idiyopatik artrit tedavisinde birinci basamak biyolojik tedavi olarak benimsenmiştir.
Tokilizumabın diğer kronik hastalıklardaki etkinliğini değerlendirmek için klinik araştırmalar şu anda devam etmektedir.
IL-6 yolunu bloke eden başka bir antikor, şu anda depresif bozuklukların tedavisinde klinik deneylerden geçen sirukumab'dır.
Edebiyat:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. ve diğerleri Şizofrenide Interleukin-6 - Terapötik Bir İlişki Var mı? Psikiyatristin Cephesi. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. ve Puszczewicz M. Yorgunluk ve interlökin 6 - çok yönlü ilişki. Romatoloji 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. ve Kishimoto T. Konak Savunması ve Hastalıklarında İki Yüzlü Sitokin IL-6. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. ve Maśliński W. Interleukina 6 - romatoid artritin patogenezinde biyolojik önemi ve rolü. Romatoloji 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. ve Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 ve uzun ömür. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. ve ark., Il-6'nın enflamatuar reaksiyonda prognostik faydasının değerlendirilmesi. Anesteziyoloji ve yoğun bakımda hemşirelik 2015, 1 (1), 31-38.
Bu yazarın diğer makalelerini okuyun
