Tümör nekroz faktörleri. TNF-alfa kanser tedavisinde

Tümör nekroz faktörleri proinflamatuar sitokinlerdir. Bu, iltihaplanmaya neden olan proteinler oldukları anlamına gelir. Bu sitokinlerin iki türü tanınmıştır: TNF-alfa ve TNF-beta. Bu proteinlerin isimleri tümör nekroz faktörünün kısaltmasıdır, bu da tümör nekroz faktörü anlamına gelir. Tümör nekroz faktörleri nasıl çalışır? TNF-alfa inhibitörleri hastalığı tedavi etmek için nasıl kullanılır?

İçindekiler

1. Apoptoz nedir?
2. Tümör nekroz faktörleri nasıl çalışır?
3. TNF-alfa neoplastik değişiklikleri nasıl etkiler?
4. TNF-alfa'nın ikili etki mekanizması nereden geliyor?
5. Vücuttaki TNF seviyelerindeki artış hangi semptomlara neden olur?
6. İlaç olarak TNF-alfa
7. İlaç olarak TNF-alfa inhibitörleri
8. Romatoid artrit tedavisinde TNF inhibitörleri
9. Kanser tedavisinde TNF inhibitörleri
10. Doğal olarak oluşan TNF inhibitörleri

Tümör nekroz faktörleri, planlanan intihar hücresi ölümü, yani apoptoz sürecini aktive eder. Genetik olarak mutasyona uğramış hücrelerin aşırı çoğalmasına karşı vücudu koruyan bir mekanizmadır. Apoptoz süreci başarısız olduğunda, karsinojenez meydana gelir. TNF-alfa'nın pro-apoptotik yetenekleri, anti-kanser tedavisinde klinik uygulama bulmuştur.

Bu ilacın kullanımı maalesef ciddi yan etkilerle ilişkilidir. TNF-alfa, tümör bölgesine yalnızca nadiren lokal olarak uygulanır.

Öte yandan, TNF inhibitörleri çok daha geniş bir terapötik potansiyele sahiptir ve bu potansiyel, immünosupresif ve immünomodülatör etkileri nedeniyle, otoimmün hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

Apoptoz nedir?

Apoptoz, insan vücudunda hücre yaratma ve ölme süreçlerinin dengesini korumada önemli bir rol oynar. Planlı hücre ölümünün engellenmesinden kaynaklanan patolojik olay, neoplazmaların oluşumudur. Apoptozu tetikleyen mekanizmalardan biri, hücre zarında bulunan reseptörlerin aktivasyonudur. Bu zar yapılarına ölüm alanları denir. Bunların aktivasyonu, diğerlerinin yanı sıra, uygun bir sinyalleme molekülünün, örneğin TNF-alfa'nın eklenmesinden sonra gerçekleşir.

Aktivatör madde tarafından reseptörlerin uyarılması nedeniyle apoptoz başlatıldığında, yürütme aşaması çok hızlı bir şekilde izler. Uygun enzimler, hücredeki proteinlerin yapı taşlarını parçalar. Çekirdekteki DNA yoğunlaştırılır ve ardından parçalara ayrılır. Sonunda, tüm hücre parçası, bağışıklık besleyici hücreler tarafından yutulan apopototik cisimlere dönüşür. Salgılanan TNF-alfa, nötrofilleri çekme ve fagositozu uyarma yeteneğine sahiptir. Bu, hücreden arta kalan apoptotik hücrelerin uzaklaştırılmasında önemlidir.

Apoptoz sürecinden dolayı, mutasyona uğramış hücrenin yok edilmesi sırasında hücresel enzimler nüfuz etmez ve sağlıklı dokular zarar görmez.

Tümör nekroz faktörleri nasıl çalışır?

Tümör nekroz faktörleri, başlıca monositler ve makrofajlar olmak üzere bağışıklık sistemi hücreleri tarafından üretilir. TNF'nin salınması, aşağıdaki gibi uyaranlarla uyarılır:

• endotoksinler
• kanser hücreleri
• bakteriyel toksinler
• parazitler
• virüsler
• bazı ilaçlar

TNF'nin birincil rolü, bağışıklık hücrelerinin aktivitesini düzenlemektir. TNF, vücut tarafından üretilen endojen, yani proinflamatuar bir madde. Ateş, iltihaplanma ve kanser oluşum sürecini engelleme yeteneğine sahiptir. Ayrıca virüslerin kopyalanmasının engellenmesine ve sepsis şeklinde bir bağışıklık tepkisinin oluşturulmasına da katılır.

Araştırmalar, TNF üretiminin deregülasyonunun birçok hastalığın gelişiminde rol oynadığını göstermektedir. Buna Alzheimer hastalığı, kanser, majör depresyon, sedef hastalığı ve enflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) dahildir.

TNF-alfa neoplastik değişiklikleri nasıl etkiler?

Tümör nekroz faktörleri, karsinojenezin iki katıdır. Bu, doza bağlı olarak kanser önleyici özelliklere sahip olabilecekleri veya metastaz oluşumunu uyarabilecekleri anlamına gelir.

Düşük TNF seviyeleri, tümör kütlesinin büyümesini uyarır. Etkisi altında, mutant hücrelerin apoptozu inhibe edilirken, neoplastik lezyonu çevreleyen sağlıklı hücreler etkilenir. Aynı zamanda, hastalıklı hücreler vasküler endotelyuma büyük ölçüde yapışır. Bu, damarlardan geçmelerine yol açar ve bu da neoplastik değişikliklerin vücuda yayılmasına neden olur. Bazı kanserler geliştikçe TNF-alfa seviyeleri yükselir. Bu maddenin kandaki yüksek seviyesi, hastalık süreçlerinin yoğunlaştığını olumsuz olarak göstermektedir. Bu nedenle, TNF-alfa ölçümü tanılamada kullanılır.

Yüksek TNF-alfa konsantrasyonları, katı tümörlerin hemorajik nekrozunu indükler. Bu madde, tümörün kan damarlarının endotelyumuna zarar verir. Aynı zamanda hem hasta hem de sağlıklı hücrelerin büyümesini, çoğalmasını ve işlevini engeller. Bu gerçek, diğer şeylerin yanı sıra, bir anti-kanser ilacı olarak kullanılan TNF-alfa'nın yüksek toksisitesine neden olur.

TNF-alfa'nın ikili etki mekanizması nereden geliyor?

Tümör nekroz faktörünün neden olduğu bu iki karşıt etki, bu madde tarafından ölüm reseptörlerinin uyarılmasının neden olduğu doza bağlı tepkiden kaynaklanmaktadır. Aktivasyonlarından sonra, hücredeki durumun gelişmesi için iki olası yol vardır. Bunlardan biri, hücreyi ölüme karşı savunmaya yönelik süreçlerin harekete geçirilmesidir. Bu, hücrelerin hayatta kalmasına ve çoğalmasına dahil olan çok çeşitli proteinlerin sentezine yol açar.

İkinci olası reaksiyon, apoptotik yolu başlatmaktır. Onun sayesinde kanser hücrelerinin çoğalması ve farklılaşması durdurulur. Bununla birlikte, TNF'nin neden olduğu hücre ölümü, iltihaplanmadaki ezici rolüne kıyasla küçük bir rol oynar. Tümör nekroz faktörü, bağışıklık sisteminin hücrelerini harekete geçirir. Nötrofillerin absorpsiyon kapasitesini artırarak T ve B lenfositlerinin çoğalmasını ve uzmanlaşmasını uyararak neoplastik değişikliklerin aktif olarak giderilmesine yardımcı olur.

Vücuttaki TNF seviyelerindeki artış hangi semptomlara neden olur?

TNF konsantrasyonundaki yerel bir artış, iltihabın ana semptomlarına neden olur:

• daha yüksek sıcaklık
• ödem
• kızarıklık
• Ağrı
• organ fonksiyon kaybı

Sistemik yüksek TNF seviyeleri, hipotansif şoka benzer semptomlar üretir. Vücudun bu maddeye akut cevabının bir sonucu olarak çoklu organ yetmezliği ve bilinç kaybının olduğu bir durumdur. Bu nedenle, bir anti-kanser ilacı olarak TNF-alfa, tümör içinde yalnızca lokal olarak uygulanır.

Düşük TNF seviyelerine uzun süre maruz kalma, kanser gelişimi sırasında ortaya çıkar. Yüksek tümör nekroz faktörünün bu kadar uzun süreli varlığı, zayıflama sendromuna neden olur.

Vücuttaki artan TNF-alfa seviyeleri, alerjilere karşı artan duyarlılıkla ilişkilidir. Bu madde ayrıca astım gelişiminde rol oynayabilir. Bilim adamları şimdi birçok otoimmün hastalığın oluşumunu vücuttaki anormal büyüme faktörü seviyelerine bağlamaktadır.

İlaç olarak TNF-alfa

Tıpta TNF-alfa tarihi 19. yüzyılın sonlarında başladı. New York merkezli cerrah William Coley, streptococcus bakterisinin topikal enjeksiyonundan sonra kötü huylu bir tümörün küçüldüğünü gözlemledi. Streptococcus pyogenes. Çalışmanın bir sonraki aşamasında araştırmacı, yüksek sıcaklıkla öldürülen mikroorganizmaları kullanmaya başladı. Araştırmalar, tümör küçülmesinin canlı bakterilerle değil, hücre duvarlarının bir parçası olan maddelerle ilişkili olduğunu göstermiştir. Bakteriyel hücre duvarlarının bir parçası olan polisakkarit uygulanan laboratuvar hayvanlarında hemorajik fibrosarkom nekrozu gelişmiştir.

1975'te, William Coley tarafından keşfedilen bakteriyel polisakkarite karşı bağışıklık tepkisinde oluşan bir sitokin izole edildi. Tümörlerin hemorajik nekrozuna neden olanın bakteriyel maddeler değil, bu bağışıklık proteini olduğu ortaya çıktı. Maddenin adı "tümör nekroz faktörü alfa"veya kısaca TNF-alfa.

Tümör nekroz faktörü alfa, bir anti-kanser ilacı olarak kullanılmıştır. Vücut üzerindeki güçlü toksik etkisi nedeniyle sistematik olarak uygulanamaz. Yalnızca tümörleri tedavi etmek için topikal olarak kullanılır. Azaltılmış toksisiteye ve artırılmış etkinliğe sahip bir ilaç elde etmek için bu maddeyi değiştirmek için hala araştırmalar yapılmaktadır.

İlaç olarak TNF-alfa inhibitörleri

TNF inhibitörleri, enflamatuar yanıtın bir parçası olarak tümör nekroz faktörüne (TNF) fizyolojik yanıtı baskılayan ilaçlardır.

Tümör nekroz faktörü, otoimmün ve immün bozuklukların gelişiminde rol oynar. Bu bozukluk grubu, aşağıdaki gibi hastalıkları içerir:

• romatizmal eklem iltihabı
• Ankilozan spondilit
• enflamatuar barsak hastalığı
• Sedef hastalığı
• piyoderma
• refrakter astım

Bu nedenle, bu hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek yeni TNF inhibitörleri üzerine araştırmalar halen devam etmektedir.

TNF-alfa'nın kanser hücrelerinin uzaklaştırılmasındaki rolü nedeniyle, bu proteinin inhibitörleri, lenfomalar gibi neoplastik değişikliklerin oluşumunu uyarır. Bu ilaçların diğer yan etkileri şunları içerir:

• enfeksiyonlar (özellikle gizli tüberkülozun yeniden aktivasyonu)
• kalp yetmezliği
• otoantikor indüksiyonu
• enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

TNF aktivitesinin inhibisyonu, monoklonal antikorlarla sağlanabilir. Bu ilaç grubu şunları içerir:

• infliksimab
• adalimumab
• sertolizumab
• Golimumab

TNF aktivitesinin bloke edilmesi, tümör nekroz faktör reseptörünü bloke eden bir rekombinant reseptör proteini kullanılarak da indüklenebilir. Bu şekilde çalışan ilaç etanersepttir.

Romatoid artrit tedavisinde TNF inhibitörleri

Tümör nekroz faktörünün romatoid artrit gelişiminde anahtar bir rol oynadığı gösterilmiştir. TNF düzeylerinin, romatoid artrit hastalarının hem sinoviyal sıvısında hem de sinovyumunda arttığı gösterilmiştir. Bu, yerel iltihaplanmaya yol açar.

TNF inhibitörlerinin romatoid artritte klinik kullanımı, Marc Feldmann ve Ravinder N. Mainia tarafından kanıtlanmıştır. Anti-TNF ilaçlar, hastalığın gelişiminden sorumlu olan B hücrelerinin anormal aktivitesini ortadan kaldırmaya yardımcı olur.

TNF inhibitörlerini metotreksat ile birleştiren tedavinin, romatoid artrit hastalarının yaşam kalitesini iyileştirmede tek ilaç tedavisine kıyasla daha etkili olduğu da gösterilmiştir.

Kanser tedavisinde TNF inhibitörleri

TNF'nin metastaz oluşumuna daha önce açıklanan katılımından dolayı, bu maddenin inhibitörleri potansiyel antikanser ilaçlar olarak uygulama bulmuşlardır.

Anti-TNF terapisi, kanser tedavisinde sadece orta derecede etkinlik göstermiştir.

Bir TNF-alfa inhibitörü olan infliksimab, bazı hastalarda hastalığın uzun süreli stabilizasyonunu sağlar.

Bu gruptaki diğer bir ilaç olan etanersept, meme kanseri ve yumurtalık kanseri olan hastaların tedavisinde incelenmiştir. Ayrıca hastalarda hastalık durumunun stabilize olduğunu gösterdi.

Öte yandan, ilerlemiş pankreas kanseri olan hastaların tedavisinde bu ilaçların kullanımına ilişkin çalışmalar, plaseboya kıyasla tatmin edici bir etkinlik göstermemiştir.

Doğal olarak oluşan TNF inhibitörleri

Son araştırmalar, bitkilerde bulunan aktif maddelerin de TNF-alfa'yı inhibe etme kabiliyetine sahip olabileceğini göstermektedir. Bu özellikler zerdeçalda bulunan kurkumin ve yeşil çaydan elde edilen kateşinlere sahiptir.

Kenevir ve Ekinezya'nın anti-enflamatuar özelliklerinin tümör nekroz faktörünün inhibisyonu ile ilişkili olduğunu öne süren çalışmalar da vardır.

Kaynaklar:

1. Literatüre göre tümör nekroz faktörünün (TNF) ve reseptörlerinin periodontitte rolü, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s. 49-51
2. Ölüm reseptörleri - antikanser ilaçların moleküler hedefi, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Tümör nekroz faktörü sinyali". Hücre Ölümü Farklı. 10 (1): 45–65. çevrimiçi erişim
4. Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 sinyali: güzel bir yol". Science.296 (5573): 1634–5., Çevrimiçi Erişim
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). "TNF süper ailesinin üyeleri tarafından proliferasyon, hayatta kalma ve apoptozun düzenlenmesi". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. çevrimiçi erişim
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (Mayıs 2006). "Ekinezya kaynaklı alkilamidler yeni bir kannabinomimetik sınıfıdır. Kannabinoid tip 2 reseptöre bağımlı ve bağımsız immünomodülatör etkiler". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. çevrimiçi erişim
7. Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (Ocak 2017). "Tümörijenezin sürücüleri olarak TLR sinyali ve proinflamatuar sitokinler". Sitokin. 89: 127–135. çevrimiçi erişim
8. Feldmann M, Maini RN (Ekim 2003). "Lasker Klinik Tıbbi Araştırma Ödülü. TNF, romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıklar için terapötik bir hedef olarak tanımlandı". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. çevrimiçi erişim

Yazar hakkında

Sara Janowska, Lublin Tıp Üniversitesi ve Białystok'taki Biyoteknoloji Enstitüsü'nde farmasötik ve biyomedikal bilimler alanında disiplinler arası doktora çalışmaları yüksek lisans öğrencisi.Lublin Tıp Üniversitesi'nde Bitki Tıbbı uzmanlığı ile farmasötik çalışmalar mezunu. Yirmi yosun türünden elde edilen ekstraktların antioksidan özellikleri üzerine farmasötik botanik alanında bir tezi savunan bir yüksek lisans derecesi aldı. Şu anda, araştırma çalışmasında, yeni anti-kanser maddelerin sentezi ve bunların özelliklerinin kanser hücre hatları üzerindeki çalışılmasıyla ilgileniyor. İki yıl açık bir eczanede eczacılık ustası olarak çalıştı.

Bu yazarın diğer makalelerini okuyun