Philadelphia kromozomu, rastgele meydana gelen spontan bir mutasyonun bir sonucu olarak ortaya çıkar. Philadelphia kromozomunun keşfi, tıp tarihinde, genetiğin kanserin gelişimi ile bağlantılı olduğuna dair ilk kanıttı. Philadelphia kromozomu nedir? Hangi hastalıklara eşlik edebilir? Philadelphia kromozomunun etkileri nelerdir?
İçindekiler
- İnsan genetik materyali nasıl düzenlenir? Kromozom nedir?
- Philadelphia kromozomu nedir?
- Philadelphia kromozomu neden oluşur?
- Philadelphia kromozomu ve neoplastik süreçler
- Philadelphia kromozomunun lösemilerin tanı ve tedavisinde rolü
Philadelphia kromozomu, insan genetik materyalinin organizasyonunda, kan kanserlerinin - lösemilerin - gelişimine yatkınlıkla ilişkili bir bozukluktur. 1959'da Philadelphia'da çalışan iki Amerikalı bilim adamı, kronik miyeloid lösemiden (CML) muzdarip hastaların kan hücrelerini inceliyorlardı. Deneyleri gerçekleştirirken, anormal şekilde yapılandırılmış, kısaltılmış kromozomların varlığını fark ettiler. Bazı hematolojik kanserlerin tipik özelliği olan bu farklılığa daha sonra Philadelphia kromozomu adı verildi.
İnsan genetik materyali nasıl düzenlenir? Kromozom nedir?
Philadelphia kromozomunun ayrıntılı tanımını ele almadan önce, insan genetik materyalinin doğru organizasyonunu kısaca tanıtmaya değer.
Vücudumuzdaki her hücrenin bir genetik kodu vardır - bu hücrenin düzgün gelişimi ve aktivitesi için gerekli tüm bilgileri içeren çift iplikli bir DNA. Bu bilginin miktarının çok büyük olduğunu tahmin etmek zor değil, bu da DNA zincirini hayal edilemeyecek kadar uzun yapıyor. Bu formdaki DNA'nın hücre çekirdeğine sığma şansı yoktur - bu yüzden özel olarak sıkıştırılmalı ve paketlenmelidir. Bu sıkıca bükülmüş DNA "demetlerine" kromozom denir.
Doğru, her hücre toplam 46 kromozom için 23 çift kromozom içerir. Her çiftte bir kromozom anneden, diğeri babadan miras alınır. Son kromozom çiftine cinsiyet kromozomları denir - bunlar kadın için XX kromozomları ve erkek için XY kromozomlarıdır.
Her bir kromozom, organizmanın ihtiyaçlarına bağlı olarak, belirli bir anda etkinleştirilebilen veya devre dışı bırakılabilen çok sayıda gen içerir. Hangi genlerin aktif durumda olduğu, hücrenin gerçek aktivitesine dönüşür - o anda çoğalıyor, protein üretiyor mu yoksa dinleniyor mu?
Kromozomlarla paketlenmiş insan DNA'sı sürekli kullanımda kalır - hücrenin aktivitesini sürekli kontrol eder. Hücre çekirdeğinin günlük süreçleri sırasında DNA değişebilir ve zarar görebilir. Genetik materyaldeki bu tür değişikliklere mutasyonlar denir.
Mutasyonların farklı boyutları ve sonuçları olabilir. Bazı minimal dağılımlı mutasyonların çoğu zaman hücre yaşamı üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Tüm kromozomların yapısını değiştiren büyük mutasyonlara yapısal kromozom anormallikleri denir.
Hücre, ortaya çıkan mutasyonları sürekli olarak ortadan kaldırmak için bir dizi savunma sistemine sahiptir. Ne yazık ki bazı faktörler (örneğin vücudun yaşlanması veya iyonlaştırıcı radyasyon gibi çevresel faktörler) nedeniyle DNA onarım sistemleri etkisiz hale gelebilir. Böyle bir durumda mutasyon kalıcı hale gelir ve genetik bir hastalığın gelişmesine yol açabilir.
Philadelphia kromozomu nedir?
Philadelphia kromozomu, bir kromozom yapı bozukluğunun bir örneğidir. Karşılıklı translokasyon, oluşumundan, yani iki kromozomun kırıldığı ve kollarının parçalarını birbirleriyle değiştirdiği bir tür mutasyondan sorumludur.
Philadelphia kromozomu, kromozom 9 ve 22 arasında değişim gerçekleştiğinde oluşur. Karşılıklı translokasyon, kromozom 9'un uzamasına ve kromozom 22'nin kısalmasına yol açar.
Sitogenetik incelemenin bir sonucu olarak, hücrelerde Philadelphia kromozomunun varlığı şematik olarak işaretlenmiştir t (9; 22) (q34; q11) - bu kısaltma, kromozomlar 9 ve 22 arasında belirli uzun kol parçalarının (q) değişimini gösterir.
Philadelphia kromozomu neden oluşur?
Philadelphia kromozomu genetik bir bozukluk olmasına rağmen, kalıtsal bir özellik değildir. Philadelphia kromozomu, rastgele meydana gelen spontan bir mutasyonun bir sonucu olarak ortaya çıkar - neden bazı insanlarda görülürken diğerlerinde görülmediği bilinmemektedir.
Philadelphia kromozom oluşumu riskinde artışla (ve ayrıca genom yapısındaki diğer değişikliklerle) ilişkili olduğu kanıtlanmış tek çevresel faktör iyonlaştırıcı radyasyona maruz kalmaktır.
Philadelphia kromozomu ve neoplastik süreçler
Artık Philadelphia kromozomunun nasıl oluştuğunu bildiğimize göre, sormaya değer: Hücredeki varlığının etkileri nelerdir? Ne yazık ki, kromozom fragmanlarının yer değiştirmesi, görünüşlerini değiştirmenin yanı sıra çok daha ciddi sonuçlar doğurmaktadır.
Burada, genetik materyalin belirli parçalarının kromozomlar arasında aktarıldığı belirtilmelidir. Philadelphia kromozomu durumunda, BCR geni kromozom 22'den kromozom 9 üzerinde bulunan ABL geninin bölgesine aktarılır. Bu şekilde sözde füzyon geni oluşturulur, yani iki genin birleştirilmesiyle oluşturulur.
ABL geni, proto-onkojenler adı verilen benzersiz bir gen grubuna aittir. Normal koşullar altında, işlevi sürekli gözetim altında kalır - gen, aşırı aktive olmaması için sürekli olarak "izlenir". BCR-ABL genlerinin birleştirilmesi, bu kontrolün kaybına neden olur. ABL daha sonra bir onkogen, yani kansere yol açan bir gen haline gelir.
Yeni oluşan BCR-ABL geni, hücrenin aktivitesi üzerinde büyük bir etkiye sahip olan bir proteinin sürekli üretimine yol açar. Bu protein, herhangi bir kontrolden çıkmış hücrelerin sürekli, hızlı çoğalmasına yol açar. Ayrıca bu hücreler doğal olarak ölmeyi bırakıp "ölümsüz" hale gelirler.
Hücrelerin bu davranışını kanserle ilişkilendiriyoruz. Ve haklı olarak, çünkü Philadelphia kromozomu, lösemi gelişiminin genetik olarak belirlenmiş mekanizmalarından biridir.
Lösemi oluşumu, beyaz kan hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasıyla ilişkilidir. Kemik iliğindeki progenitör hücrelerde bulunan Philadelphia kromozomu, muazzam miktarda lökosit üretir ve bunlar daha sonra kan dolaşımına geçer ve çok çeşitli organları istila edebilir.
Philadelphia kromozomu ile ilişkili en yaygın lösemi türü kronik miyeloid lösemidir (CML) - Philadelphia kromozomu, hastalığı olan hastaların% 90'ından fazlasında tespit edilir.
Philadelphia kromozomunun varlığı, lösemiyi KML olarak nitelendirmenin tek temeli değildir, çünkü diğer lösemi türlerinde de ortaya çıkabilir. Bunlar, diğerleri arasında şunları içerir:
- akut lenfoblastik lösemi (ALL)
- (daha az yaygın olarak) akut miyeloid lösemi (AML)
- karışık tip lösemi
Philadelphia kromozomunun lösemilerin tanı ve tedavisinde rolü
Philadelphia kromozomunun keşfi, lösemilerin tanı ve tedavisinde bir dizi olasılık ortaya çıkardı. Lösemi tipinin teşhisi ve sınıflandırılması şu anda birkaç araştırma türüne dayanmaktadır:
- smear ile periferik kan sayımı
- ve kemik iliği hücrelerinin incelenmesi
Sitogenetik teşhis (hücreleri çok yüksek büyütme ile mikroskop altında görüntüleme yeteneği) ve moleküler teşhis (doğrudan DNA analizi) alanındaki gelişmeler sayesinde, şüpheli lösemi durumunda hem Philadelphia kromozomu hem de BCR-ABL füzyon gen testleri yapılmaktadır. Varlıklarının doğrulanması, kronik miyeloid lösemi (KML) tanısının temelini oluşturur.
Philadelphia kromozomu, daha önce de belirtildiği gibi, diğer lösemi türlerinde de bulunabilir. O halde, tedavi seçimini sınıflandırmada ve etkilemede yararlı bir faktördür - spesifik lösemi tipi şu şekilde tanımlanır:
- Ph (Philadelphia) -pozitif
- veya Ph-negatif
Philadelphia kromozomu mevcutsa, hasta genellikle imatinib ve türevleri ile hedeflenen tedaviye uygundur (aşağıya bakınız).
Kromozom mutasyonlarının hematolojik kanserlerin gelişimi ile ilişkisinin keşfedilmesindeki bir dönüm noktasına ek olarak, Philadelphia kromozomu ve BCR-ABL geni üzerine yapılan araştırmalar, modern, hedeflenmiş anti-kanser tedavisi yöntemlerinin geliştirilmesiyle sonuçlandı.
BCR-ABL geninin, hücrelerin sürekli, kontrolsüz çoğalmasına neden olan bir ürünü olan bir proteinin keşfi sayesinde, yeni ilaç grupları geliştirilmiştir. Bu proteine tirozin kinaz adı verilir ve aktivitesini engelleyen ilaçlara tirozin kinaz inhibitörleri.
İmatinib, ilaç pazarına sunulan ilk tirozin kinaz blokeridir. Bu ilacın kronik miyeloid löseminin tedavisinde kullanılması bir dönüm noktasıydı - ilaç oldukça etkilidir ve hastaların prognozunu önemli ölçüde iyileştirir. Şu anda piyasada Imatinib'e benzer bir etki mekanizmasına sahip daha fazla preparat bulunmaktadır. Diğerlerinin yanı sıra kullanılırlar, Imatinib'in beklenen yanıtı sağlamadığı hastalarda.
Philadelphia kromozom sitogenetiği, hastalığın seyrini izlemede ve tedaviye yanıtı değerlendirmede de yararlıdır. Kemik iliğinde Philadelphia kromozomu bulunan hücrelerin sayısındaki azalma, tedaviye olumlu bir yanıt olduğunu gösterir.
Kaynakça:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Lökemogenezde Philadelphia kromozomu" Zhi-Je Kang ve diğerleri, Chin J Cancer. 2016, çevrimiçi erişim
- "Philadelphia kromozomunun mirası" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 1 Ağustos 2007; 117 (8), çevrimiçi erişim
Bu yazarın diğer makalelerini okuyun
